本コンテンツは特定の治療法を推奨するものではありません｡ 個々の患者の病態や､ 実際の薬剤情報やガイドラインを確認の上､ 利用者の判断と責任でご利用ください｡

薬剤情報

• トポテシン® (添付文書)
• エルプラット® (添付文書)
• アイソボリン® (添付文書)
• フルオロウラシル® (添付文書)
• アバスチン® (添付文書/適正使用情報)

用法用量 (1コース2週間)

5-FUとIrinotecanを減量したmFOLFOXIRI (modified FOLFOXIRI) ＋ 抗VEGF抗体 ベバシズマブ (Bevacizumab)の併用療法

前投薬

アプレピタント (or ホスアプレピタント､ホスネツピタント) +5-HT3拮抗薬+デキサメタゾン

消化器症状の初期治療はH2拮抗薬投与を検討

投与開始基準

JACCRO CC-11試験：治療開始前日または当日の検査値及び臨床症状が全ての基準を満たすことが必要

継続投与基準 (2~12コース)

JACCRO CC-11試験：2コース以降において､ コース開始前日または当日の検査値及び臨床症状が①mFOLFOXIRI療法継続投与基準､ ②Bmab継続投与基準を満たしていることを確認し､治療継続

①mFOLFOXIRI療法の継続投与基準

②Bmabの継続投与基準

その他の対応について

• ①を満たさないが ②を満たす場合： mFOLFOXIRI+Bmab併用療法の投与延期 (Bmabのみの投与は行わない)
• ①は満たすが ②を満たさない場合：mFOLFOXIRI療法の投与のみ (Bmabスキップ)
• ②に該当しない有害事象の発現で必要と判断した場合：Bmabの投与をスキップ可能
• 投与予定日から28日を超えても①を満たさない場合：プロトコール治療中止

継続投与基準 (13コース以降)

JACCRO CC-11試験：13コース目以降において､ 前日または当日の検査値及び臨床症状が､ ①5-FU+l-LV+Bmab併用療法継続基準ならびに②Bmab継続基準を満たしていることを確認し､ 治療継続

①5-FU+l-LV併用療法継続基準

②Bmab継続基準

その他の対応について

• ①を満たさないが②を満たす場合：5-FU＋l-LV併用療法の投与延期 (Bmabのみの投与は行わない)｡ その場合､ 次回投与日は7日後前後 (前のコースの Day22前後) を推奨
• ①は満たすが②を満たさない場合：5-FU＋l-LV併用療法の投与のみ (Bmabスキップ)
• ②に該当しない有害事象の発現で必要と判断した場合：Bmabの投与をスキップ可
• 投与予定日から28日を超えても①を満たさない場合：プロトコール治療中止

減量基準

mFOLFOXIRI＋Bmab併用療法の減量基準

JACCRO CC-11試験：mFOLFOXIRI＋Bmab併用療法の減量基準に一つでも該当した場合､ ｢FOLFOXIRI療法の継続基準｣を満たしていることを確認し､ 1段階減量を実施｡ なお､ 減量後に再増量は行わない｡ ベバシズマブの減量は行わない｡

初回基準量と減量レベル

5-FU+l-LV+Bmab療法の減量基準

JACCRO CC-11試験：5-FU+l-LV+Bmab併用療法の減量基準に一つでも該当した場合､ ｢5-FU+l-LV+Bmab療法の継続基準｣を満たしていることを確認し､ 1段階減量を実施｡ なお､ 減量後に再増量は行わない｡ ベバシズマブの減量は行わない｡

主な有害事象

JACCRO CC-11試験⁵⁾

日本人を対象とした試験の有害事象データを一部引用 (カッコ内はGrade3~4)

主な有害事象

• 白血球数減少 75％ (29%)
• 好中球数減少 84％ (54%)
• 貧血 51％ (6%)
• 血小板数減少 37％ (2%)
• 悪心 74％ (8%)
• 口腔粘膜炎 52％ (3%)
• 下痢 73％ (13%)
• 倦怠感 48％ (3%)
• AST上昇 42％ (0%)
• ALT上昇 49％ (0%)
• 発熱性好中球減少症 5％ (5%)

注意すべき有害事象

• タンパク尿 49％ (3%)
• 末梢性感覚ニューロパチー 91% (2%)
• 高血圧 78％ (32%)

上手に使うためのワンポイント

最初は週毎の血液検査実施を考慮

1-2コース中に好中球減少など､ 血液毒性の初回出現が予想されるため｡

導入化学療法の投与継続期間は8~12コース

TRIBE試験¹⁾やQUATTRO試験²⁾ (原法)､ JACCRO CC-11試験⁵⁾では12コースに設定｡ TRIBE2⁴⁾試験では8コースに設定｡ 現在進行中のQUATTRO2試験 (原法) では原則8コースの設定だが､ 最大12コースまで投与できるプロトコールである｡

延命を目的とした場合には末梢性感覚ニューロパチー悪化を意識して8コースで終了を基本と考えたほうが良いかもしれない｡

導入化学療法時に開始延期を繰り返す場合の対応

導入化学療法期間でもdoublet (2剤併用療法) へ切り替えることも選択肢の一つ｡ 使用理由や実際の腫瘍縮小効果にもよる｡ 毒性による治療延期を繰り返しDose intensityが低下するケースなどで検討｡

特徴と注意点

国内での臨床試験JACCRO CC-11

国内では70歳以下PS0-1もしくは71−75歳PS0のFitを対象としたJACCRO CC-11試験が行われた｡ 原法より有害事象は減少する一方で有効性は遜色ない結果であった｡ 高齢者の多い本邦では原法より使用頻度が高くなることが想定される｡

遺伝子変異と治療適用

大腸癌治療ガイドライン2022年版では､RAS/RAF野生型の右側・RAS変異型・BRAF変異型において治療選択肢とされている｡

複数試験の統合解析では､ BRAF変異型における有効性について､ doubletと比較してOSでは差がないもののORRとPFSでは優れる結果であるため､ 病状により適用を検討する必要がある｡

毒性頻度は70歳以上に多い傾向

JACCRO CC-11試験⁵⁾では､UGT1A1のステイタス毎で好中球減少・発熱性好中球減少・下痢の毒性に差を認めない結果だった｡ 一方で70歳未満と70歳以上の比較ではこれらの毒性頻度は70歳以上で多い傾向にあった｡ 

高齢者の多いリアルワールドでは治療前にUGT1A1の結果が､ *6*28いずれかのホモ接合体､ もしくは両者の複合ヘテロ接合体かどうかの確認をして適用の検討し､ 治療実施の際にも慎重な対応をする必要がある｡

関連する臨床試験

TRIBE試験¹⁾

FOLFOXIRI+BmabとFOLFIRI+Bmabを比較した第Ⅲ相試験｡ FOLFOXIRI+Bmabにおいて､ 無増悪生存期間 (PFS) と奏効割合 (RR) を改善が確認された｡

J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6.

TRIBE試験 up date³⁾

TRIBE試験の長期フォローアップ解析結果にRAS/BRAF遺伝子変異別のサブ解析結果を加えた論文。

Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15.

TRIBE2試験⁴⁾

対照群は1次治療としてFOLFOX、2次治療としてFOLFIRIが規定され両レジメンともに8サイクル実施後に維持療法としての5-FU+l-LVに移行するプロトコールになっていた。試験群はTRIBE試験から導入化学療法が8コースに変更となり、5-FU+l-LV投与時に増悪したあとの治療としてmFOLFOXIRI＋Bmabを再導入することが規定された。主要評価項目のPFS2には議論があるもののdoubletのシークエンスに対するFOLFOXIRI+Bmabの優越性が明確に証明された。

Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):497-507.

JACCRO CC-11試験⁵⁾

日本で実施された第II相試験であり､ RAS遺伝子変異型に対する一次治療FOLFOXIRI＋Bmab併用療法有効性と安全性について評価された｡

Oncotarget. 2018 Apr 10;9(27):18811-18820.

参考文献

1. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007 May 1;25(13):1670-6. PMID: 17470860
2. A Multicenter Clinical Phase II Study of FOLFOXIRI Plus Bevacizumab as First-line Therapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: QUATTRO Study. Clin Colorectal Cancer. 2018 Jun;17(2):147-155. PMID: 29530335
3. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1306-15. PMID: 26338525
4. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):497-507. PMID: 32164906
5. A phase II trial of 1st-line modified-FOLFOXIRI plus bevacizumab treatment for metastatic colorectal cancer harboring RAS mutation: JACCRO CC-11. Oncotarget. 2018 Apr 10;9(27):18811-18820. PMID: 29721163

最終更新日：2023年2月17日

監修医師：神奈川県立がんセンター消化器内科部長 町田望先生