EGFR遺伝子変異陽性の局所進行･転移性NSCLCの1次治療として､ EGFR/HER3標的の二重特異性抗体izalontamab brengitecan(以下､ Iza-Bren) +第3世代EGFR-TKIオシメルチニブの有効性および安全性を評価した第II相試験の結果､ Iza-Bren 2.5mg/kg群でORRが100%を達成など､ 有望な結果が示された｡ 上海･Shanghai East HospitalのFei Zhou氏が報告した｡

背景

EGFR変異未治療NSCLCの新治療開発

EGFR変異NSCLCの標準的な1次治療はオシメルチニブであるが､ さらなる治療効果の向上が求められている｡ Iza-Brenは､ EGFRとHER3を標的とする二重特異性抗体に､ 新規トポイソメラーゼI阻害薬を結合させたファーストインクラスの抗体薬物複合体であり､ 本試験ではオシメルチニブとの併用療法の有効性と安全性が評価された｡

研究デザイン

EGFR変異NSCLC患者154例を5つのコホートに割付

対象は､ EGFR変異陽性で未治療の局所進行または転移性NSCLC患者154例であった｡ 患者はIza-Brenの用量および投与スケジュールが異なる5つのコホートに登録され､ 全群でオシメルチニブ80mgが併用された｡

下記の3コホートは､ Iza-Brenを3週1サイクルとして1､ 8日目に投与した｡

• Iza-Bren 2.2mg/kg群 (41例)
• Iza-Bren 2.5mg/kg群 (40例)
• Iza-Bren 2.75 mg/kg群 (42例)

下記の2コホートは､ Iza-Brenを3週1サイクルとして1日目に投与した｡

• Iza-Bren 4.0mg/kg群 (18例)
• Iza-Bren 4.5 mg/kg群 (13例)

主要評価項目はRP2DとORR

主要評価項目は推奨用量 (RP2D) の決定および客観的奏効率 (ORR) で､ 副次評価項目は無増悪生存期間 (PFS) などであった｡

試験の結果

年齢中央値は60歳､ 脳転移が27.3%

全集団の年齢中央値は60歳で､ 男性が43.5%を占めた｡ ベースライン時に脳転移を有する患者が27.3%で､ EGFR変異の内訳は､ エクソン19欠失変異 (Del19) が57.8%､ エクソン21のL858R点突然変異 (L858R) が42.2%だった｡

2.5mg/kg群でORR100%を達成

ORRは､ Iza-Bren 2.5mg/kg群で100% (95%CI 91.2-100.0%)､ 確定ORR(cORR)は95.0% (同 83.1-99.4%) と極めて高い有効性が示された｡ 同群の奏効期間 (DOR) 中央値は未達であった｡

全集団のORRは84.4%(95%CI 77.7-89.8%)だった｡ またその他の群におけるORRは､ 2.2mg/kg群で78.0%､ 2.75mg/kg群で78.6%､ 4.0mg/kg群で77.8%､ 4.5mg/kg群で84.6%だった｡

12ヵ月PFS率は92.1%

Iza-Bren 2.5mg/kg群のPFS中央値は12.5ヵ月であり､ 12ヵ月PFS率は92.1% (95%CI 77.5-97.4%) であった｡ PFS中央値は未達であった｡

全集団のPFS中央値は12.7ヵ月､ 12ヵ月PFS率は86.5％ (95%CI 79.7-91.2%) だった｡

安全性は管理可能

主な治療関連有害事象 (TRAE) は血液毒性であり､ 3週1サイクルで1､ 8日目に投与した3群全体で､ 貧血 (91.9%)､ 好中球減少症 (90.2%)､ 白血球減少症 (90.2%)､ 血小板減少症 (72.4%) が高頻度に認められた｡

Grade 3以上のTRAEも血液毒性が大半を占めたが､ 標準的な支持療法や減量により管理可能であった｡ 治療関連死や間質性肺疾患は報告されなかった｡

結論

未治療EGFR変異NSCLCにIza-Bren併用は有望

Zhou氏らは ｢EGFR変異NSCLCに対する1次治療としてのIza-Bren+オシメルチニブ併用療法において､ Iza-Bren 2.5mg/kg群では特に高い有効性が認められた｣ と報告した｡ 同用法用量にて､ 現在第III相試験が進行中であるという｡