国立がん研究センター東病院の設樂紘平氏らの研究グループは､ HER2陰性の切除不能または転移性胃食道腺癌の1次治療に用いるマルチキナーゼ阻害薬レンバチニブ＋抗PD-1抗体ペムブロリズマブ＋化学療法 (CAPOX*またはmFOLFOX6**) 併用の有効性および安全性を化学療法単独を対照に第III相無作為化比較試験LEAP-015で評価した｡ その結果､ 併用療法により､ 化学療法単独と比べて無増悪生存期間 (PFS) が有意に改善したが､ PD-L1 CPS≧1の患者では全生存期間 (OS) の有意な改善は認められず､ 治療関連有害事象 (TRAE) 発現率が増加した｡ 試験結果はJ Clin Oncol誌に発表された｡

*カペシタビン＋オキサリプラチン

**フルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン

📘原著論文

Lenvatinib Plus Pembrolizumab and Chemotherapy Versus Chemotherapy in Advanced Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma: The Phase III, Randomized LEAP-015 Study. J Clin Oncol. 2025 May 31:JCO2500748. Online ahead of print. PMID: 40448579

👨‍⚕️HOKUTO監修医コメント

今回､ OSに関するp値は0.0244であり､ 一般的な基準 (片側α=0.025) では有意と判断されますが､ OSの有意性の閾値 (p=0.0204) を上回っているため､ 厳密には統計学的有意差があるとはいえないことになります｡

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背景

P2ではORR 69%､ mPFSは7.1ヵ月

レンバチニブは､ 前臨床においてペムブロリズマブとの併用効果を示し､ 臨床においても腎癌･子宮体癌などに対する併用効果が報告されている｡

さらに､ 国立がん研究センター東病院の臨床試験グループは､ 進行胃癌の1次および2次治療に対してレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用の有効性および安全性を評価した医師主導の第Ⅱ相試験EPOC1706を実施し､ 客観的奏効率 (ORR) は69%､ PFS中央値は7.1ヵ月であった¹⁾｡

そこで第III相試験LEAP-015では､ 局所進行切除不能または転移性胃食道腺癌の1次治療として､ レンバチニブ＋ペムブロリズマブ＋化学療法併用の有効性および安全性を､ 化学療法単独を対照として評価した｡

研究デザイン

レンバチニブ＋ペムブロリズマブ＋化学療法 vs 化学療法

HER2陰性の局所進行切除不能または転移性胃食道腺癌患者880例が以下の2群に割り付けられた｡

• レンバチニブ＋ペムブロリズマブ＋化学療法 (併用) 群 : 443例

最初の12週は導入療法として化学療法 (CAPOXは3週ごとに4回､ mFOLFOX6は2週ごとに6回) ＋レンバチニブ8mgを1日1回投与＋ペムブロリズマブ400mgを6週ごとに2回投与

• 化学療法単独群 : 437例

最初の12週は導入療法として､ 担当医師の選択によりCAPOX (3週ごとに4回) またはmFOLFOX6 (2週ごとに6回) 実施

その後は､ レンバチニブ＋ペムブロリズマブまたは化学療法による地固め療法を実施した｡

主要評価項目はPD-L1 CPS≥1の患者および全患者におけるPFSとOS､ 副次評価項目はORR､ 奏効期間 (DOR) などであった｡

本試験ではα=0.025を全体の有意水準 (片側) とし､ Maurer and Bretz法により各評価項目に配分･他の検定結果に応じて再配分が行われた｡

結果

mPFS､ ORRを有意に改善

追跡期間中央値はPD-L1 CPS≥1の患者で32.2ヵ月 (範囲 19.0-41.7ヵ月)､ 全患者で31.8ヵ月 (19.0-41.7ヵ月) であった｡

中間解析のPFS中央値において､ 併用群は化学療法単独群と比べて有意な改善を示した｡

• PD-L1 CPS ≥1の患者 : 7.3 vs 6.9ヵ月

HR 0.75 (95%CI 0.62-0.9)､ p=0.0012

• 全患者 : 7.2 vs 7.0ヵ月

HR 0.78 (95%CI 0.66-0.92)､ p=0.0019

また､ ORRにおいても､ 併用群は化学療法単独群と比べて有意な改善が認められた｡

• PD-L1 CPS≥1の患者 : 59.5 vs 45.4%

p<0.0001

• 全患者 : 58.0 vs 43.9%

p<0.0001

最終解析にてmOSで有意差認められず

最終解析のOS中央値において､ PD-L1 CPS≥1の患者で両群間に有意差は認められなかった (12.6ヵ月 vs 12.9ヵ月､ HR 0.84 [95%CI 0.71-1.00]､ p=0.0244*)｡

*有意性の閾値 : p=0.0204

レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用でTRAE発現率増

Grade 3以上のTRAE発現率は､ 併用群が65％､ 化学療法単独群が49％であった｡

結論

レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用効果は限定的､ TRAE発現率増

著者らは ｢切除不能または転移性胃食道腺癌の1次治療において､ レンバチニブ＋ペムブロリズマブ＋化学療法はPFSを有意に改善した｡ ただし､ この群間差における臨床的意義は限定的であり､ PD-L1 CPS≧1患者のOSでは有意な改善が認められなかった｡ また､ レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用によりTRAE発現率が増加した｣ と報告している｡

出典

1. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):1057-1065.